VYTORIN*30CPR 10MG+20MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Il medicinale contienesimvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livellidella creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiorealla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisicon o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatiae' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina esimvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose dellasimvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sonostati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die(follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con il farmaco da 10 mg/80 mgrispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg del medicinale deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e adalto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiuntogli obiettivi terapeutici con dosi piu' basse e quando ci si aspettache i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con il farmaco da 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agenteche interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa del medicinaleo un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenzialedi interazioni farmaco-farmaco. In uno studio clinico nel quale oltre9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati aricevere il farmaco da 10 mg/20 mg al giorno (n= 4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per il medicinale e 0,1% per il placebo. In uno studio cliniconel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n= 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienticinesi (n= 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quandosi prescrive il farmaco a pazienti asiatici e si deve necessariamenteutilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta afarmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del geneSLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attivahanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e unmaggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senzatest genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hannoun rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischiorelativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio primadi prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di CK non devono essere misurati dopo eserciziointenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CKpoiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 X LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una confermadei risultati. Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano laterapia con il medicinale o che aumentano la dose del medicinale, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' e debolezza muscolari inspiegate. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattoripredisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore diriferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >=65 anni); sesso femminile; danno renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari; anamnesi di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un piu' stretto monitoraggio del paziente.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggereil medicinale dall'umidita' e dalla luce.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento. Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat).Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo. In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi del medicinale > 10 mg/40 mg.
DENOMINAZIONE
VYTORIN COMPRESSE
ECCIPIENTI
Butilidrossianisolo, acido citrico monoidrato, croscarmellosa sodica,ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato cellulosa microcristallina, propile gallato.
EFFETTI INDESIDERATI
La sicurezza del medicinale (o della somministrazione concomitante diezetimibe e simvastatina equivalente al famaco) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, <1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.Nei pazienti trattati con il medicinale (n=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo(n=1.340). Effetti indesiderati con il farmaco con incidenza superiore al placebo. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; aumento della ck ematica; non comune: aumento della bilirubinemia; aumentodella uricemia; aumento della gamma- glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro; cefalea. Patologiegastrointestinali. Non comune: dolore addominale; disturbo addominale;dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia; spasmi muscolari;debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; affaticamento; malessere; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno. Nei pazienti trattati con il farmaco (n=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (n=8.883). Effetti indesiderati con il medicinale con incidenza superiore alle statine. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubinemia; aumento della ck ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea; parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale; diarrea; secchezza della bocca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore muscoloscheletrico; dolore alle estremità. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia;dolore toracico; affaticamento; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Popolazione pediatrica. In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/oAST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia renale cronica.Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con il medicinale da 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono statiparagonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. Inquesto studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi serie le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con il farmaco, 9,8% nei pazienti trattati con placebo).L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattati con il medicinale e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con il farmaco rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per VYTORIN; 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.Valori di laboratorio. In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST >= 3 X LSN, valori consecutivi) e' stata di 1,7% nei pazienti trattati con il medicinale. Questi aumenti sono stati generalmenteasintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento. Gliaumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (>=10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con il farmaco. Esperienza post-marketing. I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell'uso post-marketing con il medicinale o nel corso di studi clinici o durante l'uso post-marketing con uno dei componenti individuali. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia. Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; alterazione della memoria. Patologie dell'occhio: visione offuscata (raro);compromissione della visione (raro). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare. Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; eruzione cutanea; orticaria; angioedema; eruzioni lichenoidi da farmaco(molto raro). Disturbi del sistema immunitario : ipersensibilita'; anafilassi (molto raro). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta; tendinopatia, talvolta complicata da rottura; rottura muscolare (molto raro); miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) (frequenza non nota). Patologie delmetabolismo e della nutrizione: diminuzione dell'appetito. Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore. Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile; ginecomastia (molto raro). Disturbi psichiatrici: depressione; insonnia.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Il medicinale e' controindicato durante lagravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso del farmaco durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazionehanno mostrato tossicita' riproduttiva. Simvastatina Non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Nonsono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomaliecongenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservatanella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursoredella biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, il medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che nonsia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Ezetimibe. Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento. Il medicinale e' controindicato durantel'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe vieneescreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi del farmaco siano secreti nel latte umano. Fertilita'. Ezetimibe. Non sono disponibilidati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile. Simvastatina. Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti.
INDICAZIONI
Ipercolesterolemia. Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntivaalla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Il medicinale contiene ezetimibe e simvastatina. E' statodimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari. Non e' stato ancora dimostrato un effetto benefico di ezetimibe sulla morbilita' e sulla mortalita' cardiovascolare.Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote). Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).
INTERAZIONI
Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenereulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatorie sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzantiche possono causare miopatia se somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazionefarmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Rari casi di miopatia/rabdomiolisisono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti. Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante del medicinale con i fibrati non e' raccomandata. Interazioni farmacocinetiche. Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito. Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, ad es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (ad es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil:controindicato con il medicinale. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con il farmaco. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con il medicinale. Amiodarone,amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>=1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg/20 mg del farmaco al giorno. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg del farmaco al giorno. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume il medicinale. Effetti di altri medicinali sul medicinale. Niacina:in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante del farmaco (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%),somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mgper 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazionea basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitantedi NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi. Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione delcolesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiuntadel medicinale alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione. Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, sudodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante del medicinale e ciclosporina e' controindicata. Fibrati: la somministrazioneconcomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vistaclinico, la somministrazione concomitante del farmaco con gemfibrozile' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata. Simvastatina. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potentiinibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo,voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitoridell'HIV- proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 voltedell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida.
POSOLOGIA
Posologia. Ipercolesterolemia. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con il medicinale. Il medicinale deve esseresomministrato per via orale. L'intervallo posologico del farmaco va da10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e'10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenzialirischi. All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.La dose del medicinale deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi del farmaco ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli noninferiori alle 4 settimane. Il medicinale puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata per ipazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' del farmaco da10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenzialirischi. Il medicinale puo' essere utilizzato in questi pazienti comeadiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con il farmaco, la dose del medicinale non deve superare 10 mg/40 mg/die. Somministrazione concomitante con altri medicinali. La somministrazione del farmaco deve avvenire o >=2 oreprima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza al medicinale, la dose del farmaco non deve superare 10 mg/20 mg/die. In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza al medicinale, la dose del farmaco non deve superare10 mg/20 mg/die. Anziani. Non e' richiesto alcun aggiustamento delladose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica. L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II estadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno):l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandatova da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die. Bambini <10 anni: l'uso del medicinale non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia. L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a6). Il trattamento con il farmaco non e' raccomandato in pazienti condisfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). Danno renale. Nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata del farmaco e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera. Dosi piu' elevate devono essere somministratecon cautela. Modo di somministrazione. Il medicinale va somministratoper via orale. Il medicinale puo' essere somministrato come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina.