EZETIMIBE SIM ZEN*30CPR10+20MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Il medicinale contienesimvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livellidella creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiorealla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisicon o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatiae' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (es. livelli elevati di simvastatina e di simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagentiche interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o le vie del trasportatore. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20,40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-upmedio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento.L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e'stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu'elevato nei pazienti trattati con il medicinale 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg del farmaco deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischiodi complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con il medicinale da 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa del farmaco o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. Nella riduzione migliorata degli esiti: lo studio internazionale sull'efficacia di Vytorin (IMPROVE- IT) 18.144 pazienti conmalattia cardiaca coronarica e anamnesi di eventi ACS sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067)o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow up medianodi 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il limite superiore della norma (LSN) o due osservazioni consecutive di CK >= 5 volte e < 10 volte il limite superiore dellanorma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi e'stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il limite superiore della norma con evidenza di dannorenale, >= 5 volte il limite superiore della norma e < 10 volte il limite superiore della norma in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale. Inuno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renalecronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe e simvastatina e 0,1% per il placebo. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenzadi miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare ladose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. Laridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo'aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescereil rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo'verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischiodi miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici.Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'alleleC omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3%in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio- rischio prima di prescrivere80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento. Epatopatia attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche. Somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo. In pazienti con IFomozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi del medicinale da 10 mg/40 mg.
DENOMINAZIONE
EZETIMIBE E SIMVASTATINA ZENTIVA COMPRESSE
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, acido ascorbico, acido citricomonoidrato, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato. Miscela di pigmenti: lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
La sicurezza della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue:molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000)incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) sono state osservate le seguenti reazioni avversecon incidenza superiore al placebo (N=1.340). Effetti indesiderati conezetimibe/simvastatina con incidenza superiore al placebo. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiri, cefalea. Patologie gastrointestinali. Noncomune: dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, fastidio muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore agli arti. Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, affaticamento, malessere, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast, aumento della ck ematica; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della uricemia, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento del rapporto internazionale normalizzato,proteinuria, diminuzione di peso. Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883). Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore alle statine. Disturbi psichiatrici. Non comune: Insonnia.Patologie del sistema nervoso. Non comune: Cefalea, Parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: Distensione addominale, Diarrea, Bocca secca, Dispepsia, Flatulenza, Malattia da reflusso Gastroesofageo, Vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune:Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: Mialgia; Non comune: Artralgia, Dolore dorsale, Spasmi muscolari, Debolezza muscolare, Dolore muscoloscheletrico, Dolore alle estremità. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: Astenia, Dolore toracico, Faticabilità, Edema periferico. Esami diagnostici. Comune: Aumento di ALT e/o AST; Non comune: Aumento della bilirubinemia, Aumento della CK ematica, Aumento della gamma-glutamiltransferasi. Popolazione pediatrica. In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n= 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia coronarica acuta e anamnesi di eventi ACS Nello studio IMPROVE-IT, che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; il 6% dei quali e' stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; il 27% dei quali e' stato titolato a simvastatina 80 mg) i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow up mediano di6,0 anni. Le percentuali di interruzione dovuta ad esperienze avversee' stata di 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina edel 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata del 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolareinspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma (LSN) o due osservazioni consecutive di CK >= 5 volte e <10 volte il Limite Superiore della Norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolareinspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma con evidenza di danno renale, >=5 volte il Limite Superiore della Norma e <10 volte il Limite Superiore della Norma in due occasioni consecutive con evidenza di lesione renale o CK >= 10.000 UI/l senzaevidenza di lesione renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delletransaminasi (>=3 X LSN) e' stata 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per simvastatina. Gli effetti avversi correlati alla cistifellea sono stati segnalati nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente al gruppo ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L'incidenza diospedalizzazione per colecistectomia e' stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova forma maligna) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4%vs. 9,5% rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heartand Renal Protection (SHARP), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute aeventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattaticon ezetimibe/simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio. In studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamenteimportanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST >=3 X LSN, valoriconsecutivi) e' stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Il medicinale e' controindicato durante lagravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Simvastatina. Non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG- CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospetticadi circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile aquella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelleanomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenzadi base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione,il medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso per la durata della gravidanzao fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Ezetimibe. Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso diezetimibe durante la gravidanza. Allattamento. Il medicinale e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attividel farmaco siano secreti nel latte umano. Fertilita'. Ezetimibe. Nonsono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile. Simvastatina. Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti.
INDICAZIONI
Prevenzione degli eventi cardiovascolari. Il medicinale e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercolesterolemia. Il farmaco e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto diassociazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statinada sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote). Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IF omozigote. Ipazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).
INTERAZIONI
Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazionisulla prescrizione di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza perottenere ulteriori informazioni riguardo alle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o alle potenziali alterazioni enzimatiche o deitrasportatori e ai possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli. Ilrischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante lasomministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa unaumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitantedi simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). I fibrati possono aumentare l'escrezione delcolesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti. Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante del medicinale con i fibrati non e' raccomandata. Interazioni farmacocinetiche. Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte di seguito. Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (per es. Nelfinavir),boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicato con il medicinale. Altri fibrati, acidofusidico: non raccomandati con il farmaco. Niacina (acido nicotinico)(>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con il medicinale. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>=1 g/die),elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg/20 mg del farmaco al giorno.Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg del medicinale al giorno. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume il farmaco. Effetti di altri medicinali sul farmaco. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assuntidopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte disimvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe manon ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativadal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC)dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe/ simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione. Ciclosporina: inuno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance dellacreatinina > 50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). Inun differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, lasomministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compresofra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dosesingola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante del medicinale e ciclosporina e'controindicata. Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante del farmaco con gemfibrozil e' controindicata e conaltri fibrati non e' raccomandata. Simvastatina. La simvastatina e' unsubstrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando laconcentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nelplasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione allasimvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV- proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata,come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo.
POSOLOGIA
Posologia. Ipercolesterolemia. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con il farmaco. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico del farmaco va da 10mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. Nei casi clinici in cui none' possibile ottenere il dosaggio ottimale di ezetimibe/simvastatinacon il medicinale, possono essere utilizzati altre forme farmaceutichee dosaggi di ezetimibe/simvastatina disponibili sul mercato. La doseabituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla serain singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori aipotenziali rischi. All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose del medicinale deve essere individualizzata sullabase dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi del farmaco ed inbase alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gliaggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Il medicinale puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi ACS. Nello studio di riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), ladose iniziale era di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solo quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' del farmaco 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Il medicinale puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL- aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con il farmaco, la dose del medicinale non deve superare 10 mg/40 mg/die. Somministrazione concomitante con altri medicinali. La somministrazione del farmaco deve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza al medicinale, la dose del farmaco non deve superare 10 mg/20 mg/die. In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza al medicinale, la dose del farmaco non deve superare 10 mg/20 mg/die. Anziani. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazionepediatrica. L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto ilcontrollo di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale:ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono inpost-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera.Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimodi 10 mg/40 mg/die. Bambini < 10 anni: l'uso del medicinale non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienzadei dati sulla sicurezza ed efficacia. L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Pazienti con compromissione epatica Non e'richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con il farmaco non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child- Pugh > 9). Pazienti con danno renale. Nessuna modificazione delladose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata del medicinale e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera. Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione. Il farmaco va somministrato per via orale. Il medicinale puo' essere somministrato come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di simvastatina.