EZETIMIBE SIM MY*30CPR 10+10MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi. Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e simvastatina contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta condolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria dellaHMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe', livelli elevati nel plasma di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte,a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o vie di trasporto. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) deiquali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sonostati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata dicirca l'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Circa la meta' di questi casi di miopatiasi e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza dimiopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata di circa lo 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapiea base di statine con efficacia simile nel ridurre il C- LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischiodi complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibee simvastatina 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe e simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia coronarica e anamnesi di SCA sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg die (n=9067) o simvastatina 40 mg die (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con concentrazione sierica CK >=10 volte ULN o due osservazioni consecutive di CK >=5 e < 10 volte ULN.L'incidenza della rabdomiolisi e' stata 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con una concentrazione sierica CK >=10 volte ULN con dimostrazione di ferita renale, >=5 volteULN e <10 volte ULN su due occorrenze consecutive con dimostrazione di lesione renale o CK >=10.000 IU/L senza evidenza di lesione renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe e simvastatina e 0,1% per il placebo. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up medianodi 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa lo 0,05% per ipazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Unaridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazientiportatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC)trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C(CT) e 1,5%. Il rischio relativo e 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazionebeneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nellagenotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatin- chinasi. I livelli di CK non devono esseremisurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficileinterpretazione.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento. Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir,telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo. In pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF Omozigote), somministrazione concomitante di lomitapide a dosi di ezetimibe e simvastatina >10 mg/40 mg.
DENOMINAZIONE
EZETIMIBE E SIMVASTATINA MYLAN COMPRESSE
ECCIPIENTI
Lattosio monoidrato, acido citrico monoidrato, butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), sodio laurilsolfato (E487), croscarmellosa sodica, ipromellosa (E464), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
EFFETTI INDESIDERATI
La sicurezza di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: Molto comune (>= 1 / 10), Comune >= 1 / 100, < 1 / 10), Non comune (>= 1 / 1.000, <1 / 100), Raro (>= 1 / 10.000, < 1 / 1.000), Molto raro(< 1 / 10.000) e Non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono stati osservatii seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo(N=1.340). Effetti indesiderati con ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore al placebo. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbodel sonno. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, disturbo addominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia,flatulenza, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disturbo muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, faticabilita', malessere, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumentodi alt e / o ast, aumento della ck ematica; non comune: aumento dellabilirubinemia, aumento della uricemia, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento dell'international normalised ratio, proteinuria, diminuzione di peso. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina(n=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e conincidenza superiore alle statine in monosomministrazione (n=8.883). Effetti indesiderati con ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore alle statine. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Patologiedel sistema nervoso. Non comune: cefalea, parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale, diarrea, secchezza della bocca, dispepsia, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune:prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, dolore dorsale, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore musculoscheletrico, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore toracico, faticabilita', edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della ck ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi. Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di eta'). In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e /o AST (>= 3 volte il limite superiore alla norma [LSN], consecutivi)sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe e simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) sonostate rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono statisegnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti affetti da malattiacoronarica e anamnesi di evento SCA. Nello studio IMPROVE-IT, coinvolgendo 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n =9067; di cui 6% sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) oppure con simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% sono stati titolati a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. I tassi di sospensionea causa di esperienze avverse sono stati 10,6% per i pazienti trattaticon ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con concentrazione sierica CK >=10 volte ULN o due osservazioni consecutive di CK >=5 e di <10 volte ULN. L'incidenza della rabdomiolisi e' stata 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con una concentrazione sierica CK >=10 volte ULN con dimostrazione di ferita renale, >=5 volte ULN e <10 volte ULN su due occorrenze consecutive con dimostrazione di lesione renale o CK >=10.000 IU/L senza evidenza di lesione renale. L'incidenza di occorrenze consecutive di transaminasi (>=3 X ULN) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina. Gli effetti avversi relativi alla colecisti sono stati segnalati nel 3,1% versus 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatinae a simvastatina, rispettivamente. L'incidenza delle ospedalizzazioniper colecistectomia e' stata 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% versus 9,5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica. Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg / 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe esimvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza dimiopatia / rabdomiolisi e stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite,colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe e simvastatina. Ezetimibe e simvastatina e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibilidati clinici sull'uso di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Simvastatina. Non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze espostedurante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomaliecongenite e risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesidel colesterolo. Per questa ragione, ezetimibe e simvastatina non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza osospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con ezetimibe e simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino ache non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Ezetimibe. Non sono disponibili dati sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: ezetimibe e simvastatina e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di ezetimibe esimvastatina siano secreti nel latte umano. Fertilita'. Ezetimibe. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti diezetimibe sulla fertilita' umana. Ezetimibe non ha avuto effetti sullafertilita' di ratti maschi o femmine. Simvastatina. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti di simvastatina sulla fertilita' umana. Simvastatina non ha avuto effetti negli studi difertilita' sui ratti.
INDICAZIONI
Prevenzione degli eventi cardiovascolari. Questo farmaco e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA), siaprecedentemente trattati con una statina che non. Ipercolesterolemia.Questo medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, inpazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola, pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (IF Omozigote). Questo farmaco e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con IF Omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misureterapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).
INTERAZIONI
Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consulti le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o il potenziale di alterazioni di enzimi o trasportatorie possibili aggiustamenti della dose e di regimi. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusala rabdomiolisi, e aumentato durante la somministrazione concomitantedi simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica disimvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmaticidi simvastatina. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe haaumentato il colesterolo nella bile della colecisti. Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e sconosciuta, la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina con i fibrati non e raccomandata. Interazioni farmacocinetiche. Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito. Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.Agenti interagenti. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv- proteasi (per es. Nelfinavir),boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. Raccomandazioni per la prescrizione: controindicato con ezetimibe e simvastatina. Altri fibrati, acido fusidico; raccomandazioni per la prescrizione: non raccomandati con ezetimibe e simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (?1 g/die); raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti asiatici, non raccomandata con ezetimibe e simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (?1 g edie), elbasvir, grazoprevir; raccomandazioni per la prescrizione: nonsuperare 10 mg /20 mg di ezetimibe e simvastatina al giorno. Lomitapide; raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (if omozigote), non superare la dose di 10mg/40 mg di ezetimibe e simvastatina al giorno. Succo di pompelmo; raccomandazioni per la prescrizione: evitare il succo di pompelmo quandosi assume ezetimibe e simvastatina. Effetti di altri medicinali su ezetimibe e simvastatina. Ezetimibe e simvastatina. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe e simvastatina (10 mg / 20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incrementonei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico(19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi. La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effettosulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale(ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe e simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione. Ciclosporina. In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml / min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte(intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totalerispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altrostudio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave interapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento mediodel 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina e ciclosporina econtroindicata. Fibrati. La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata. Simvastatina. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitoridel citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoAreduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat.
POSOLOGIA
Posologia. Ipercolesterolemia. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con questo farmaco. L'intervallo posologico di questo medicinale va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera.I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello dicolesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzantein corso del paziente. La dose di questo farmaco deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi diezetimibe e simvastatina ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti,devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane.Questo medicinale puo' essere somministrato con o senza cibo. Le compresse non sono incise e non devono essere divise. Pazienti con malattiacoronarica e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA). In uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose 10/80 mg e' raccomandata solamente quando i beneficiattesi superano i potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di questo farmaco da 10 mg/40 mg/die allasera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Questo medicinale puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. In pazienti che assumono lomitapide in concomitanza a ezetimibe e simvastatina, la dose non deve superare 10 mg/40 mg/die. Somministrazione concomitante con altri medicinali. La somministrazione di questo farmaco deve avvenire o piu' di 2 ore prima opiu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidibiliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanzaa ezetimibe e simvastatina, la dose di questo farmaco non deve superare 10 mg/20 mg/die. In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g e die) in concomitanza a ezetimibe e simvastatina, la dose di questo medicinale non deve superare 10 mg/20 mg/die. Pazienti anziani. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica. L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti dai 10 anni in su (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e'limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno la sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10mg/40 mg/die. Bambini di eta' inferiore a10 anni: l'uso di questo farmaco non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia. L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Uso in caso di danno epatico. Non e' richiesto alcun aggiustamento delladose nell'insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh da 5 a6). Il trattamento con questo farmaco non e' raccomandato in pazienticon insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9)o grave (punteggio di Child Pugh >9). Uso in caso di danno renale. Nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con insufficienzarenale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di questo farmaco e' 10 mg/20 mg una volta al giorno la sera. Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione:uso orale. Questo medicinale puo' essere somministrato come dosa singola alla sera, indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina.