CORINTUS*30CPR 10MG

AVVERTENZE
Quando CORINTUS e' somministrato in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto diquel particolare medicinale. Enzimi del fegato: in studi clinici controllati di co-somministrazione, in pazienti che ricevevano ezetimibe ed una statina, e' stato osservato un consecutivo aumento delle transaminasi (>= 3 il limite superiore della norma [LSN]). Quando l'ezetimibee' somministrato in concomitanza con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalita' epatica all'inizio della terapia e in accordo a quanto raccomandato per la statina. (Vedere paragrafo 4.8). Nellostudio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy InternationalTrial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con patologie coronariche e una storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno (n=9067) o 40 mg di simvastatina al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza dell'aumentoconsecutivo delle transaminasi (>= 3XLSN) e' stata del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato in cui piu' di 9000 pazienti conmalattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere 10 mg di ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) ocon placebo (n=4620), (periodo di follow-up mediano di 4.9 anni), l'incidenza dell'aumento consecutivo delle transaminasi (>3XLSN) era dello 0.7% per ezetimibe in associazione con la simvastatina e dello 0.6%per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Muscolo scheletrico: nell'esperienza post marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Molti pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, molto raramente e' stata segnalata rabdomiolisi con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta dell'ezetimibe ad altri agentinoti per essere associati con un aumento del rischio di rabdomiolisi.Se si sospetta miopatia sulla base di sintomi muscolari, o e' confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l'ezetimibe, ogni statina, e ognuno degli altri agentiche il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente sospeso. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e deve essere detto loro di riportare immediatamente ogni dolore muscolare inspiegabile, dolorabilita' o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT,18,144 pazienti con patologia coronarica e storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg al giorno di ezetimibe/simvastatina (n=9067) o 40 mg al giorno di simvastatina (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza di miopatia era dello 0.2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un valore di CK sierica >=10 volte l'LSN o in due osservazioni consecutive con CK>=5 e <10 volte il LSN. L'incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1%per ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove larabdomiolisi era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori sierici di CK >=10 volte l'LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte l'LSN e <10 volte l'LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di dannorenale. (Vedere paragrafo 4.8.). In uno studio clinico in cui sono stati randomizzati piu' di 9000 pazienti con malattia renale cronica perricevere 10 mg di ezetimibe in associazione con 20 mg al giorno di simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) (media del follow-up 4.9 anni),l'incidenza della miopatia/rabdomiolisi e' stata dello 0.2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica: a causa degli effetti nonnoti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, CORINTUS non e' raccomandato (vedereparagrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'efficacia e la sicurezza diezetimibe nei pazienti dai 6 ai 10 anni di eta' affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non-familiare, sono state valutate inuno studio clinico controllato di 12 settimane. Gli effetti dell'ezetimibe per periodi di trattamento > di 12 settimane non sono stati studiati in questo gruppo di eta' (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Ezetimibe non e' stato studiato in pazienti di eta' inferiore a 6 anni(vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L'efficacia e la sicurezza dell'ezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina, in pazienti dai 10 ai 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, son stativalutati in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti (Tanner stage II o superiore) e in ragazze almeno nel primo anno dopo il menarca. In questo studio limitato controllato, generalmente non c'erano effetti individuabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale, in ragazzi e ragazze adolescenti o effetti sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane, sulla crescita e sulla maturazione sessuale non sono stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe, somministrato in concomitanza a dosi di simvastatina superiori ai 40 mg al giorno, non sono state studiate in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni. La sicurezza e l'efficacia diezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina non sonostati studiati in pazienti pediatrici di eta' <10 anni (vedere paragrafo 4.2 e 4.8). L'efficacia della terapia a lungo termine con ezetimibenei pazienti al di sotto dei 17 anni, per indurre la morbidita' e lamortalita' negli adulti, non e' stata studiata. Fibrati: la sicurezzae l'efficacia di CORINTUS somministrato con fibrati, non e' stata stabilita.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti modificanti i lipidi, comune; Altri agenti modificanti lipidi.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Quando si somministra CORINTUS in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di quel particolare medicinale. La terapia concomitante con CORINTUS e una statina e' controindicata durantela gravidanza e l'allattamento. CORINTUS, somministrato in concomitanza con una statina, e' controindicato nei pazienti con malattie del fegato attive o un persistente e inspiegabile aumento delle transaminasisieriche.
DENOMINAZIONE
CORINTUS 10 MG COMPRESSE
ECCIPIENTI
Croscarmellosa sodica, lattosio, monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio lauril solfato, ipromellosa (3 mPa.s.), crospovidone.
EFFETTI INDESIDERATI
Studi clinici: in studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe in monoterapia a 2396pazienti, o in associazione ad una statina a 11,308 pazienti o in associazione a fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono statenormalmente lievi e momentanee. L'incidenza complessiva degli effettiindesiderati e' stata simile tra ezetimibe e placebo. Analogamente, iltasso di interruzione dovuto agli eventi avversi e' stato comparabiletra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159), o in pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina (N=11308) e con un'incidenza maggiore rispetto alla statina in monoterapia (N=9361). Reazioni avverse post-marketing sono derivate da segnalazioni riguardanti ezetimibe sia somministrato in monoterapia che in associazione con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10); comune(>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1,000, <1/100); raro (>=1/10,000, <1/1,000), molto raro (<1/10,000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Ezetimibe in monoterapia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzionedell'appetito. Patologie vascolari. Non comune: vampate; ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, diarrea, flatulenza; non comune: dispepsia, reflusso gastroesofageo, nausea. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia; spasmi muscolari; dolori al collo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: fatica;non comune: dolore al petto, dolore. Esami diagnostici. Non comune: aumento delle ALT e/o delle AST; aumento della CPK ematica; aumento delle gamma-glutamiltrasferasi; valori anomali dei test della funzionalita' epatica. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa; non comune: parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: bocca secca; gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: myalgia. Non comune: mal di schiena; debolezza muscolare; dolore alle estremita'. Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento delle ALT e/o delle AST. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: ipersensibilita', inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi ed angioedema. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non nota: vertigini; parestesia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: dispnea. Patologie gastrointestinali. Non nota: pancreatite; costipazione. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: eritema multiforme. Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: mialgia, miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non nota: astenia. Ezetimibe co-somministrato con fenofibrati. Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista,625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe efenofibrati hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi i 109 che hanno ricevuto ezetimibe da sola per le prime 12 settimane), hanno completato un anno di terapia. Questo studio non e' stato disegnato per confrontare igruppi di trattamento per eventi poco frequenti. Il tasso di incidenza (95% CI) per importanti aumenti (>3 X LSN, consecutivi) delle transaminasi sieriche era del 4.5% (1.9, 8.8) e del 2.7% (1.2, 5.4) per fenofibrato in monoterapia ed ezetimibe somministrato in concomitanza confenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per la colecistectomia eranorispettivamente dello 0.6% (0.0, 3.1) e del 1.7% (0.6, 4.0) per fenofibrato in monoterapia e per l'ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica (da 6 a 17 anni): in uno studio che ha coinvolto pazienti in eta' pediatrica (da 6 a 10 anni di eta') con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n=138), un aumento delle ALT e/o delle AST (>=3X LSN, consecutivi) e' stato osservato nel 1.1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non cisono stati aumenti della CPK (>=10X LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato che ha coinvolto pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni), con ipercolesterolemia eterozigote familiare(n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o delle AST (>=3XLSN, consecutivo) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina comparato al 2% (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente il 2%(2 pazienti) e lo 0% per l'aumento della CPK (>=10X LSN). Non e' statosegnalato nessun caso di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse rare al farmaco. Pazienti con patologia coronarica e storia di eventi di SCA: in uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18,144 pazienti trattati con 10/40 mgdi ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% sono stati sovratitolati con 10/80 mg ezetimibe/simvastatina) o trattati con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% sono stati sovratitolati con 80 mg di simvastatina), il profilo di sicurezza e' stato simile durante un follow-up mediano di 6 anni.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
CORINTUS somministrato in concomitanza con una statina e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere paragrafo 4.3), si deve far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto diquella particolare statina. Gravidanza: CORINTUS deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario. Non ci sono dati clinici disponibili sull'uso di CORINTUS durante la gravidanza. Studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non ha mostrato evidenze di danno diretto o indiretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: CORINTUS non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe e' escreto nel latte materno. Non e' noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. Fertilita': non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha effetti sulla fertilita' dei ratti maschi e femmine. (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Ipercolesterolemia primaria: CORINTUS, somministrato con un inibitoredella HMG-CoA riduttasi (statina), e' indicato come terapia aggiuntivaalla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole. CORINTUS in monoterapia e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione degli eventi cardiovascolari: CORINTUS e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con patologie coronariche (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), quando aggiunto ad una terapia in corso con statina o iniziato in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote):CORINTUS somministrato con una statina, e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio aferesi delle LDL). Sitosterolemia omozigote (Fitosterolemia): CORINTUS e'indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.
INTERAZIONI
Negli studi preclinici e' stato dimostrato che l'ezetimibe non induceil citocromo P450, enzima coinvolto nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e medicinali noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o N-acetiltransferasi. In studiclinici di interazione, ezetimibe non ha effetti sulla farmacocinetica del dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam, durante la somministrazione concomitante. La cimetidina, somministrata inconcomitanza con ezetimibe, non ha effetti sulla biodisponibilita' dell'ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidiriduce il tasso di assorbimento dell'ezetimibe ma non ha effetti sulla biodisponibilita' dell'ezetimibe. Questa riduzione del tasso di assorbimento non e' considerata clinicamente significativa. Colestiramina:la somministrazione concomitante di colestiramina diminuisce l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibeglucuronide) approssimativamente del 55%. La riduzione progressiva dicolesterolo associato a lipoproteine a bassa densita' (C -LDL), dovuto all'aggiunta di CORINTUS alla colestiramina, puo' essere diminuito da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Fibrati: in pazienti chericevono fenofibrati e CORINTUS, i medici devono essere consapevoli del possibile rischio di colelitiasi e patologie della cistifellea (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi, in pazienti che ricevono CORINTUS e fenofibrati, sono indicati esami della cistifelleae questa terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta lievemente la concentrazione totale di ezetimibe (approssimativamente di 1.5- e 1.7- volte rispettivamente). La somministrazione concomitante di CORINTUS con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, portando a colelitiasi. Negli studi sugli animali, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile prodotta dalla cistifellea, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Non si puo' escludere il rischio litogenicoassociato all'uso terapeutico di CORINTUS. Statine: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quandol'ezetimibe e' stato somministrato in concomitanza con atorvastatina,simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Ciclosporina: in uno studio con 8 pazienti che hanno subito trapianto renale, con clearance della creatinina >50 ml/min, trattati con unadose stabile di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3.4-volte (da 2.3 a 7.9-volte) nella AUC media dell'ezetimibe totale confrontata con la popolazione di controllosana, proveniente da un altro studio, che ha ricevuto solo ezetimibe(n=17). In uno studio differente, un paziente con trapianto renale, con grave insufficienza renale, che riceveva ciclosporina piu' altri farmaci, ha dimostrato un'esposizione 12 volte maggiore all'ezetimibe totale rispetto ai controlli che ricevevano ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi con 12 soggetti sani, la somministrazionegiornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni, con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al giorno 7, ha determinato un aumento mediodel 15% nell'AUC della ciclosporina (da una diminuzione del 10% ad unaumento del 51%) comparato ad una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non e' stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della co-somministrazione dell'ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina, in pazienti con trapianto renale. Si deve usare cautela nelsettare il trattamento con ciclosporina quando si inizia una terapia con ezetimibe. La concentrazione della ciclosporina deve essere monitorata nei pazienti che ricevono ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di ezetimibe(10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sullabiodisponibilita' del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 pazienti maschi adulti sani. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-marketing di aumento dell'INR nei pazienti che hanno aggiuntoezetimibe al trattamento con warfarin o fluindione. Se ezetimibe e' aggiunto al warfarin, un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, l'INR deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
POSOLOGIA
Posologia: il paziente deve essere sottoposto ad un regime alimentarea basso contenuto di lipidi e deve proseguire la dieta durante il trattamento con CORINTUS. La via di somministrazione e' orale. La dose raccomandata e' una compressa di CORINTUS 10 mg al giorno. CORINTUS puo'essere somministrato in ogni momento della giornata, con o senza cibo.Quando CORINTUS e' aggiunto ad una statina, si deve continuare con ladose abituale iniziale indicata di quella particolare statina o con la dose piu' alta di statina gia' stabilita. In questo caso, si devonoconsiderare le istruzioni per il dosaggio di quella particolare statina. Uso in pazienti con patologie coronariche e con una storia di SCA:per aumentare la riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con patologie coronariche e una storia di SCA, CORINTUS 10 mg deve essere somministrato con una statina con comprovato beneficio cardiovascolare. Co-somministrazione con sequestranti di acidi biliari: la somministrazione di CORINTUS deve essere >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di sequestranti di acidi biliari. Pazienti anziani: none' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedereparagrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deveessere effettuato sotto la supervisione di uno specialista. Bambini eadolescenti di eta' >= 6 anni: la sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe nei bambini di eta' compresa tra 6 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 ma non puo' essere fatta nessuna raccomandazione sulla posologia. Quando CORINTUS e' somministrato con una statina, devono essere considerate le istruzioni di dosaggio della statina nei bambini. Bambini di eta' < 6 anni: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di eta' < 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con compromissione epatica: non e' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con una lieve compromissione epatica (punteggio Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con CORINTUS non e'raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2.) Pazienti con danno renale: non e' richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo5.2).
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 63 mg di lattosio monoidrato. Per l'elencocompleto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.